在《何谓文化》一书中，余秋雨首先从学理上回答文化是什么、文化的根本目标以及中国文化的特点等重要问题，并就文化在当时当下的形成的偏差和误读发表自己的看法。他以中华文化的搜寻者和捍卫者自居，分析了中华文明作为一种“非侵略性的内耗性文明”的本性，结合自己多年在世界各地的文化行走考察，驳斥了著名政治学家亨廷顿的“文明冲突论”的错误，指出其不良后果。同时，又对中国文化疏于公共空间、实证意识，弱于法制观念等弊病，以及当前文化遇到的复古文化、民粹文化以及耗损机制表达了自己的担忧，显示出相当的现实性和问题意识。
余秋雨称：这本书最让他动情的部分，是回忆一些已经离世的文化巨匠，他认为这些大师亲身用生命揭示了文化的深层奥秘，对“何谓文化”做出了生命的回答。在这一部分，他回忆了声称自己“六十岁才成熟”的大导演谢晋，和他在晚年背负着家庭的巨大压力，仍不懈于艺术创造的精神力量。他写到谢晋弱智的儿子，在谢晋去世后仍天天在门孔上张望等待着爸爸的回来，这一投出期盼寻找亮光的门孔，就是文化的象征；而在他笔下，萧伯纳的中国学生，于抗战爆发后第三天就告别老师，远赴国难的戏剧大师黄佐临，以自己几十年的艰苦岁月创造出高不可攀的艺术奇迹，展现出中华民族不屈的文化尊严；谈及与百岁文化老人巴金的交往时，余秋雨又以自己多年来的亲身经历见证，对巴金老人晚年坚持“斥棍子”、“说真话”致以深刻的理解和敬意。这种敬意，还延伸到为四十年前文化重建做出卓越贡献的周恩来总理，在受到诬陷时站出来维护余秋雨，却无缘感谢便溘然离世的大学者章培恒先生身上。同样，在仍然在世的台湾文化大家林怀民、白先勇和余光中身上，余秋雨不吝惜自己的赞美，认为这些大师践行了他所欣赏和仰望的文化风范。
尤其值得关注的是，余秋雨在书中第一次全面澄清和驳斥了历年来媒体和个人针对他的各种质疑和诽谤。在《寻石之路》中，他以寻找“石一歌”这个带给他许多困扰的名字为主题，来详细道出自己如何被误解为“石一歌”的成员，从而一步步蒙受不白之冤的经过。
除此之外，余秋雨还试图以书法和翻译两种方式，向古典致敬。除了文化行走期间为各地文化遗址书写的部分碑文，还选取《心经》、《离骚》、《逍遥游》、《赤壁赋》等精神文化的经典，摒神静气，沟通古今，既是对古典作一次“双手合拢”式的朝拜，又借此对自己心目中的文化作出一种完整的回答。
在多次被传封笔之后，这本《何谓文化》作为一本完全的新著，可以说意义重大。不仅接续了余秋雨一贯的文化思考之路，而且重现了余秋雨散文的经典风格。这一本余秋雨的“文化读本”，也可说是一份迟来的文化心路自白书。
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